煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是健康和疾病的基本分子，因?yàn)樗嵌喾N細(xì)胞生物能量功能的核心。作為一種關(guān)鍵代謝物，涉及細(xì)胞生物能學(xué)、基因組穩(wěn)定性、線粒體穩(wěn)態(tài)、適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞存活。多種 NAD+ 依賴性酶參與突觸可塑性和神經(jīng)元應(yīng)激抵抗。

NAD+ 是新陳代謝和 ATP 生成的重要氧化還原輔助因子，也是參與健康壽命的至少四個(gè)酶家族的關(guān)鍵底物和長(zhǎng)壽。NAD+ 在糖酵解和檸檬酸 (TCA) 循環(huán)中發(fā)揮重要作用，因?yàn)樗軌蚪邮軞浠锂?dāng)量，在 ATP 生產(chǎn)過(guò)程中形成 NADH。

NAD+ 消耗不僅在正常衰老過(guò)程中觀察到，而且在加速衰老過(guò)程中也觀察到。

在衰老過(guò)程中，大腦細(xì)胞環(huán)境表現(xiàn)出線粒體功能障礙、氧化損傷大分子（DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)）在細(xì)胞內(nèi)積累、能量代謝失調(diào)、細(xì)胞“廢物處理”機(jī)制受損、適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)受損、DNA 修復(fù)受損、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)異常、神經(jīng)元 Ca2+ 處理失調(diào)、干細(xì)胞耗竭和炎癥。我們將這些稱為大腦衰老的 10 個(gè)標(biāo)志。新發(fā)現(xiàn)揭示了與年齡相關(guān)的 NAD+ 消耗與大腦衰老的 10 個(gè)標(biāo)志呈正相關(guān)的聯(lián)系。

除了衰老之外，增殖組織衰老的另一個(gè)標(biāo)志是端粒縮短，這可能發(fā)生在大腦中某些類型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞中。來(lái)自人類神經(jīng)元、灰質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞和白質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，神經(jīng)元的端粒在整個(gè)生命過(guò)程中保持穩(wěn)定，并且這三種細(xì)胞類型的端粒長(zhǎng)度與成年年齡（從青年到老年）之間沒(méi)有顯著相關(guān)性；然而，青少年的白質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞可能存在年齡依賴性端?？s短。最近的一項(xiàng)研究表明，NMN 治療可改善連續(xù)第 4 代 (G4) TERT 敲除小鼠肝細(xì)胞的端?？s短。因此，未來(lái)探索 NAD+ 增加神經(jīng)元干細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞端粒長(zhǎng)度將會(huì)很有趣。

總的來(lái)說(shuō)，迄今為止的知識(shí)表明，NAD+ 水平降低在衰老中發(fā)揮著重要作用，但還需要進(jìn)一步研究來(lái)了解 NAD 的上游和下游機(jī)制+ 衰老大腦中細(xì)胞衰老的消耗。

參考文獻(xiàn)：Lautrup S, Sinclair DA, Mattson MP, Fang EF. NAD+ in Brain Aging and Neurodegenerative Disorders. Cell Metab. 2019 Oct 1;30(4):630-655. doi: 10.1016/j.cmet.2019.09.001. PMID: 31577933; PMCID: PMC6787556.

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